A grandes rasgos, los genes son porciones de ADN que pueden codificar proteínas, las cuales son moléculas necesarias para efectuar las funciones celulares; a su vez, los genes también son las unidades que determinan las características biológicas que conforman a un individuo. Conocer todos los genes, es decir, el genoma del ser humano significa aprender más sobre la herencia de nuestra especie a través del tiempo.

A principios de la década de los noventa se inició el proyecto del genoma humano; en él se describió que los seres humanos poseemos alrededor de 20 000 genes. En la actualidad se conoce la ubicación exacta de estos genes dentro de los cromosomas. Teóricamente, todos los seres humanos tenemos los mismos genes, pero existe una porción, menor al uno por ciento, que presenta variaciones entre un individuo y otro; aunque son esencialmente el mismo gen, su expresión es diferente en el fenotipo de cada individuo, dando pie a las características que nos hacen diferentes entre unos y otros, tales como el color de cabello y ojos, o la producción de alguna proteína. Las diferentes variaciones de un gen se conocen como variantes de este.

Las variantes de los genes son producidas por cambios de orden, cantidad o tamaño, en las cadenas de las bases nucleotídicas de la porción del ADN que los conforman. Más allá de los rasgos visibles, estos cambios repercuten en aspectos como la vulnerabilidad a diferentes enfermedades; en particular, al COVID-19. A través del estudio del genoma se puede determinar cuáles son las variantes de ciertos genes que hacen más propensa a una persona a enfermarse de gravedad o, por el contrario, es posible observar cuáles la hacen menos endeble ante el padecimiento.

El 6 de septiembre de 2023 en la revista Nature se publicó el artículo A second update on mapping the human genetic architecture of COVID-19. Este artículo fue resultado de un trabajo en conjunto entre diversas instituciones nacionales e internacionales. En México, instituciones como el Laboratorio Nacional de Genómica para la Biodiversidad (LANGEBIO), el Instituto Nacional de Salud Pública (INSP), el Laboratorio Internacional para la Investigación del Genoma Humano (LIIGH) y el Instituto Nacional de Medicina Genómica (INMEGEN) colaboraron en el desarrollo de este estudio. En el resto del mundo, instituciones como la Universidad de Yale, en Estados Unidos; el Instituto Giannina Gaslini en Italia; la Fundación Pública Andaluza para la Gestión de la Investigación en Salud de Sevilla, en España, participaron en esta investigación. El objeto de este estudio requirió de la intervención de 1 143 instituciones alrededor del mundo.
En esta investigación se reporta un segundo análisis de los genomas de 219 692 individuos contagiados de la enfermedad alrededor del mundo. En su mayoría, estos casos se presentaron antes de las campañas masivas de vacunación. En un primer momento la Iniciativa Genética del Huésped COVID-19, la cual es una colaboración entre más de 2 000 científicos de 54 países para hacer aportaciones al entendimiento de la genética de los contagiados de COVID-19, tenía identificados 23 genes que están inmersos en la susceptibilidad y la severidad de la afección. Con este nuevo análisis se añadieron 28 genes más, lo que da un total de 51 genes conocidos que intervienen en los dos aspectos mencionados. Este hallazgo permite entender mejor las tres rutas bioquímicas principales que atañen a la susceptibilidad y severidad del COVID-19: la ruta de la entrada vírica, la ruta de la defensa de las vías respiratorias en las mucosas y la ruta de los interferones de tipo I. Una ruta bioquímica es una serie de reacciones químicas que ocurre de tal manera que el resultado de una es el comienzo de la siguiente; estas rutas cumplen diversas funciones biológicas dentro de un organismo, tales como la respiración y la digestión. Los genes codifican las moléculas que permiten que estas rutas se efectúen.
La entrada vírica es la ruta que concierne al ingreso de los virus a las células de un individuo para que comiencen su reproducción. La ruta de defensa de las vías respiratorias en mucosas alude a los mecanismos de defensa que tienen lugar en el tejido que recubre a las células del aparato respiratorio. Los interferones de tipo I son proteínas que se encargan de la regulación de las actividades del sistema inmunológico; en el cuerpo la cantidad presente de estos interferones cambia de un individuo a otro. La ruta de los interferones de tipo I concierne a la defensa que brinda el sistema inmunológico al cuerpo tras el ingreso de agentes ajenos a este.

En particular existen 15 genes de los 51 reportados en este estudio, estrechamente vinculados con las tres rutas arriba mencionadas. Asimismo, se identificaron 9 genes envueltos en el mantenimiento del tejido pulmonar sano.
En la ruta de la entrada vírica se identificó que, en el ingreso del SARS-CoV-2, virus que provoca el COVID-19, intervienen los siguientes genes: el SLC6A20, presente en el cromosoma 3, que codifica la proteína del mismo nombre y la cual se expresa en las funciones de los riñones; el ABO, ubicado en el cromosoma 9, característico del grupo sanguíneo ABO en los humanos, y el SFTPD, ubicado en el cromosoma 10. Además, se identificaron dos genes que codifican proteínas directamente relacionadas con la entrada de patógenos a las células humanas: ACE2 y TMPRSS2, localizados en el cromosoma X y 21, respectivamente. Resulta que una variante del TMPRS22, conocida como rs9305744:G>A, protege contra el desarrollo crítico de la enfermedad.
En la ruta de la defensa de las vías respiratorias en mucosas se halló que, en el desarrollo del COVID-19, intervienen los siguientes cuatro genes : MUC1, ubicado en el cromosoma 1; MUC5B, en el cromosoma 11; MUC4, en el cromosoma 3 y MUC16, en el cromosoma 19. MUC1, MUC5B, MUC4 y MUC16 son genes encargados de codificar las mucinas del mismo nombre, las cuales son proteínas de alto peso que generan geles mucosos que se encuentran en la estructura de diversas células. En particular, estos genes codifican mucinas que generan geles mucosos localizados en el exterior de las células del aparato respiratorio y que permiten la defensa de estas ante el ingreso de organismos ajenos al cuerpo. Resulta que una variante del MUC4, conocida como rs2259292:C, incrementa el riesgo de infección por SARS-CoV-2.
En la ruta de los interferones de tipo I se detectaron 6 genes que intervienen directamente en el desarrollo de COVID-19: IFNAR2, ubicado en el cromosoma 21; OAS1, localizado en el cromosoma 12; TYK2, presente en el cromosoma 19; JAK1, en el cromosoma 1; IFR1, en el cromosoma 5 y IFNA10, en el cromosoma 9. Estos genes codifican a las proteínas a las que sus nombres aluden, mismas que intervienen en la respuesta inmunitaria a enfermedades. Una variante del JAK1, conocida como rs11208552:G>T, protege contra el desarrollo crítico de COVID-19 y la hospitalización.

Adicionalmente, se identificaron 9 genes involucrados en el mantenimiento del tejido pulmonar sano: FOXP4, ubicado en el cromosoma 6; SFTPD, en el cromosoma 10; MUC5B, en el cromosoma 11; DPP9, en el cromosoma 19; CIB4, en el cromosoma 2; NPNT, en el cromosoma 4; ZKSCAN1, en el cromosoma 7; ATP11A, en el cromosoma 13 y PSMD3, en el cromosoma 17.
Tres variantes de los genes CIB4, NPNT y ZKSCAN1 están significativamente asociadas con la hospitalización. Se encontraron variantes de los genes ATP11A y MUC5B que están involucradas en la hospitalización por COVID-19 y en el desarrollo de fibrosis idiopática pulmonar. Estos resultados muestran las relaciones entre la severidad de COVID-19, la función pulmonar y enfermedades respiratorias.

Con esta investigación y gracias al uso de herramientas de estadística fue posible identificar algunas causas que potencializan el riesgo ante el COVID-19. En particular, el consumo de tabaco y el número de cigarrillos por día se encuentran directamente relacionados con la severidad y la susceptibilidad a la enfermedad. Además, se determinó que una buena función renal resulta beneficiosa para disminuir la severidad.
Gracias a este estudio se ha expandido el conocimiento disponible sobre la genética de las personas infectadas por COVID-19, lo que permite comprender mejor su susceptibilidad y severidad en humanos. La cantidad de genes conocidos que intervienen en este padecimiento se ha duplicado con respecto al primer análisis realizado.
El indagar en el desarrollo de esta afección en términos genómicos aporta información para su entendimiento y también contribuye en el desarrollo de fármacos para combatirla. La participación del Inmegen en este estudio hace constancia del trabajo realizado en nuestro país para entender mejor enfermedades como el COVID-19, y así contribuir a la mejora de la calidad de vida de la población mexicana y de otras partes del mundo.

Referencias:

The COVID-19 Host Genetics Initiative. A second update on mapping the human genetic architecture of COVID-19. Nature 621, E7–E26 (2023). https://doi.org/10.1038/s41586-023-06355-3